یادداشت

دکتر حسن رودگری

متخصص ژنتیک و مدیر پژوهش سازمان نظام پزشکی ایران

واکسن روسی Sputnik V چگونه کار می کند؟

در ابتدای سخن باید از ابتکار و اقدام به موقع سازمان نظام پزشکی ایران در راستای واکسیناسیون اعضای سازمان که بدنه اصلی کادرهای درمان کشور را تشکیل میدهند تشکر نمود. این اقدام کمک موثری به روند کند واکسیناسیون کادرهای درمان که توسط وزارت بهداشت در حال انجام است می باشد و امید است به حول و قوه الهی از رزمندگان خط مقدم جبهه سلامت در مقابل بیماری کووید-19 دفاع نموده و انشالله در آینده نزدیک شاهد آسیب و یا فقدان این عزیزان در اثر ابتلا به بیماری کرونا نباشیم. بنابرین از رئیس کل سازمان نظام پزشکی، معاونت توسعه و منابع سازمان و تمام دست اندرکارانی که این مهم را در سازمان و شعبات آن در سراسر کشور مدیریت و یا اجرا مینمایند کمال امتنان را داریم. از سوی دیگر امیدواریم وزارت بهداشت نیز از این موقعیت استفاده بهینه را نموده و به روند واکسیناسیون سایر کادرهای ارزنده درمان از سایر گروه های پزشکی که تحت پوشش سازمان نظام پزشکی نیستند سرعت بخشد، تا کلیه عزیران در تمامی کادرهای بهداشت، درمان و تشخیص پزشکی در مقابل این بیماری ایمن گردند.

مقرر است تا سازمان نظام پزشکی از سبد واکسن استفاده نماید که در حال حاضر واکسن اسپوتنیک روسی در مرحله تزریق به همکاران می باشد و طبق اخبار واصله احتمالا واکسن آسترازنکا نیز بزودی به این سبد اضافه می گردد، هرچند واکسن های هندی و چینی نیز ممکن است در راه باشند.

در مورد واکسن روسی که تجویز آن به همکاران آغاز گشته باید اشاره نمود که موسسه گامالیا متعلق به وزارت سلامت روسیه، واکسنی را به نام اسپوتنیک 5 یا Gam-Covid-Vac  بر علیه ویروس SARS-CoV-2 تولید نمود که در دو دوز تزریق میشود (شکل 1)  و در فوریه 2021 مجله معتبر پزشکی Lancet مقاله ایی از نتایج فاز 3 کارآزمایی آن به چاپ رساند که حاکی از اثربخشی 91/6 درصدی آن بوده است. این واکسن برای واکسیناسیون عمومی در روسیه مجوز گرفته و در 12 کشور دیگر نیز مجوز مصرف اضطراری دارد.

شکل 1 (دو دوز مجزا)

ویروس SARS-CoV-2  دارای برجستگی هایی بر روی لایه خارجی خود است که پروتتیین S  یا همان Spike protein نامیده میشود (شکل 2) و ویروس از آن برای ورود به سلول انسانی بهره میبرد فلذا این پروتیین هدف بسیاری از واکسن های تولید شده در جهان از جمله اسپوتنیک 5 میباشد. واکسن روسی اسپوتنیک حاوی بخشی از ژنوم ویروس که مسول ساخت پروتئین S است اما برخلاف واکسن های فایزر و مادرنا که حاوی یک تک رشته از RNA ویروس هستند شامل دو رشته DNA میباشد که آن را شبیه واکسن آکسفورد (آسترازنکا) میکند.

شکل 2 (پروتئین S ویروس کرونا و ژن مربوط )

در تکنولوژی این واکسن برای حمل ساختار ویروسی به داخل سلول از یک حمال ویروسی دیگر(Vector) که برای بدن بی خطر باشد استفاده می گردد. وکتورهای مورد استفاده در اسپوتنیک 5 در هر دو دوز تزریقی متفاوت بوده و از آدنوویروس های Ad26 در دوز اول و Ad5 در دوز دوم استفاده نموده است (شکل 3) که هر دوی آن ها توسط مهندسی ژنتیک آن گونه دستکاری شده اند تا بتوانند وارد سلول شوند اما قابلیت تکثیر و بیماریزایی نداشته باشند. این محصول بر اساس چند دهه تجربه جهانی بر روی ساخت واکسن های مشابه با استفاده از آدنوویروس ها میباشد که نمونه آن واکسن برعلیه بیماری ابولا است که در آنجا نیز از آدنوویروس استفاده گردید. در حال حاضر از بین واکسن ها با تکنولوژی مشابه، واکسن آکسفورد (اَسترازنکا) از آدنوویروس یک نوع شامپانزه و شرکت جانسون و جانسون از آدنوویروس Ad26 استفاده میکنند.

شکل 3 (آدنوویروسهای  Ad26 & Ad5 به عنوان حمال ژنوم مربوط به پروتئین S کروناویروس در واکسن اسپوتنیک 5)

نحوه عملکرد واکسن در سطح سلولی

زمانی که اسپوتنیک 5 به فرد تزریق شود آدنوویروس حاوی ژنوم مربوط به پروتئین S ویروس کرونا به جدار سلول انسانی چسبیده و از طریق پروتئین های سطحی سلول وارد آن میشود (ژنوم ویروس کرونا هیچ نقشی در فعل و انفعالات ورود واکسن به سلول ندارد). سلول پس از ورود واکسن، آن را احاطه کرده و آن را بصورت یک حباب به داخل میکشد. آدنوویروس به محض ورود به سلول از حباب فرار کرده و به سمت هسته سلول و DNA آن می رود (شکل 4).

شکل 4 (ورود آدنوویروس به داخل سلول)

در داخل هسته سلول انسان، آدنوویروس خود را به DNA سلول تحمیل نموده و به آن متصل میشود. آدنوویروس طوری طراحی شده است که خودش نتواند تکثیر یافته و باعث بیماری گردد، لذا اجبارا به ژنوم سلول وصل شده و از این طریق اطلاعات ویروس کرونا برای پروتئین S را نیز تکثیر میدهد. سلول در خوانش هسته خود قسمت اضافی که توسط واکسن آورده شده را هم قرائت و RNA پیامبر و یا همان mRNA تولید می نماید (شکل 5). سپس mRNA مذبور هسته سلول را ترک نموده و وارد سیتوپلاسم میشود و در آن جا این پیام توسط دستگاه های مولد پروتئین سلولی خوانش شده و منجر به تولید پروتئین S ویروس کرونا میگردد (شکل 5).

شکل 5 (ورود mRNA به سیتوپلاسم و تولید قطعات پروتئینS  مربوط به ویروس کرونا)

در این مرحله  پروتئین های S تولید شده به سطح سلول می آیند و نوک آنها بر سطح سلول برافراشته میشود. از سوی دیگر سلولهای واکسینه شده مقداری از این پروتئین را به قطعات کوچکتر می شکانند که آنها نیز در سطح سلول نمایان میشوند. این پروئتین ها و قطعات آن که به سطح آمده اند می توانند  توسط سیستم ایمنی بدن شناسایی شوند. از جانب دیگر هرچند آدنوویروس داخل واکسن قدرت تکثیر و بیماریزایی ندارد اما میتواند با ایجاد آلارم، سیستم ایمنی سلولی در تحریک سیستم ایمنی نقشی ایفا نماید. در مجموع واکسن اسپوتنیک از این طریق آلارم ایمنی را در بدن بر علیه پروتئین Spike ویروس کرونا روشن میکند.

باید توجه داشت با مرگ سلولی که واکسن شده، دبریس و باقیمانده سلول که حاوی پروتئین S و یا قطعات آن میباشد نیز میتوانند کماکان به تحریک سیستم ایمنی از طریق Helper T Cells ادامه دهند که توسط پدیده ایی موسوم بهAntigen-presenting cell  این تحریک صورت میگیرد (شکل 6). سلولهای  T Helper در روند ایجاد ایمنی پس از واکسن،  نقش کلیدی در شناسایی پروتئین S و یا قطعات آن را دارند و با تحریک سایر فرآیندهای ایمنی نقشی اساسی در ایجاد حساسیت به عامل خارجی ایفا می نمایند.

شکل 6 (سلولهای واکسینه شده مرده نیز محرک سیستم ایمنی هستند)

تولید آنتی بادی

سایر سلولهای دستگاه ایمنی همانند B Cells در برخورد با پروتئین S کروناویروس که در سطح سلولهای واکسینه شده هویدا میشوند و یا قطعات پراکنده شده آن، ممکن است به آن سلولها متصل میشوند و در اثر تحریک T Cells شروع به تولید آنتی بادی می نمایند که به لحاظ شکل فضایی و کشش ذاتی به سمت پروتئین های Spike کرونا ویروس حمله میکنند (شکل 7).

شکل 7 (سلول T Helper به تحریک سلول B که پروتئین S را شناسایی کرده پرداخته و این منجر به تولید آنتی بادی میشود)

شناسایی ویروس

آنتی بادی های تولیدی قابلیت شناسایی و خنثی سازی پروتئین های S کرونا ویروس را داشته و در صورت برخورد بعدی با ویروس  و یا سلول آلوده انسانی میتوانند با چسبیدن به پروتئین S، ویروس و یا سلول آلوده را تخریب نمایند (شکل 8).

شکل 8 (حمله آنتی بادی ها به ویروس کرونا)

سلولهایی که بر روی سطح خود آنتی ژن (در اینجا پروتئین S ویروس کرونا) را بروز میدهند توانایی آن را دارند که گروه دیگری از سلولهای ایمنی به نام Killer T Cells را فعال نمایند که این سلول ها توانایی دارند تا سلولهای آلوده به ویروس را از روی پروتئین سطحی آنها شناسایی کرده و از بین ببرند. محتویات سلولهای کشته شده نیز خود میتوانند محرک سیستم ایمنی باشند چون حاوی S پروتئین کرونا ویروس و یا قطعات آن هستند (شکل 9).

شکل 9 (سلول های حاویپروتئین S سلولهای Killer T را فعال مینمایند که این ها قادر به کشتن سایر سلول های آلوده میباشند)

دوز دوگانه واکسن

برخی محققین معتقدند که بدن انسان بر علیه آدنوویروسی که در واکسن ها به کار رفته در هنگام دوز اول عکس العمل نشان داده و منجر به بی اثر شدن دوز دوم واکسن در اثر تخریب وکتور به وسیله آنتی بادی ناشی از تزریق اول میشود. برای پیشگیری از چنین عکس العملی تولید کنندگان واکسن روسی اسپوتنیک از دو نوع مختلف آدنوویروس در دوزهای دوگانه واکسن استفاده نموده اند. در دوز اول از Ad26 و در دوز دوم که  حداقل 21 روز پس از آن تزریق میشود از Ad5 استفاده شده است (شکل 10). باید توجه داشت که برتری واکسن های حاوی DNA در مقایسه با  RNAدر این است که DNA در مقابل فعل و انفعالات سلولی مقاوم ترند و شکنندگی کمتر و ماندگاری بیشتر دارند و جدار پروتئینی سخت آدنوویروس محافظ خوبی برای محتویات واکسن تا لحظه ورود به سلول است. ضمنا واکسن های حاوی DNA را در یخچالهای عادی نگهداری نمود.

شکل 10 (ویال با در آبی حاوی دوز اول و با در قرمز حاوی دوز دوم است)

هنوز مشخص نیست که ماندگاری ایمنی ناشی از این واکسن چه مدت میباشد ولی مشخص شده که سطح آنتی بادی های تولیدی و سلولهای Killer T  که توسط واکسن تحریک می شوند، تدریجا کم میشود، هرچند سیستم ایمنی بدن نوع دیگری از ایمنی را توسط سلولهایی با خاطره طولانی معروف به Memory B and T Cells، تولید مینماید که میتوانند خاطره ایمنی را برای سالها و حتی دهه ها حفظ نمایند. البته ارزیابی شدت تحریک این سلولها و میزان ماندگاری حافظه ایمنی ناشی از واکسن نیازمند گذر زمان بیشتری است.

عوارض تزریق واکسن اسپوتنیک 5

از بین نزدیک به 15هزار نفری که در فاز 3 کارآزمایی اسپوتنیک 5 شرکت کرده بودند نزدیک به 8 هزار نفر عوارض خفیفی همچون سردرد و درد و تورم موضع تزریق از خود نشان دادند و 45 نفر نیز عوارض شدید بروز دادند که در مقایسه با 23 نفربا عوارض شدید در گروه پلاسبو، این عدد معنادار نیست. ضمنا 4 نفر نیز پس از دریافت واکسن فوت نمودند که البته ارتباط آن با تزریق واکسن اثبات نشد. خبرگزاری TASS وابسته به دولت روسیه اخیرا در تاریخ  17 فروردین اعلام نمود که کمتر از 0/1% از دریافت کنندگان اسپوتنیک 5 در روسیه عوارض خفیف ناشی از واکسن همانند تب، درد محل تزریق و سردرد و امثالهم را تجربه نمودند. در این خبر آمده است که واکسن اسپوتنیک 5 توانست سوش انگلیسی را نیز خنثی سازد. البته آمار رسمی وزارت بهداشت ملی روسیه حاکی از آن است که واکسن از هر 7 نفر دریافت کننده واکسن یک نفر دچار عوارض خفیف میشود (14%) که شامل ضعف و درد عضلانی ظرف 24 ساعت پس از تزریق و ندرتا تب و لرز است.

اخیرا یک مطالعه آرژانتینی که بر روی  707 نفر از پرسنل بیمارستان (میانگین سنی 35 سال و 67% مونث) با تزریق واکسن اسپوتنیک انجام شد نشان داد که واکسن اثربخشی 96/6% داشته و 71% آنها یک عارضه مرتبط با واکسن را تجربه نمودند که از بین آنها 54% درد محل تزریق و 11% قرمزی و تورم محل تزریق داشتند و 40% تب، 5% اسهال و 68% درد عضلانی و یا تشدید درد عضلانی قبلی را گزارش نمودند. در این بین 5% عوارض شدیدتری بروز دادند که نیازمند مراقبت پزشکی بود که اکثر آنها از درد شکم حاد ظرف 72 ساعت پس از تزریق رنج میبردند و از این افراد هیچکدام نیازمند جراحی و یا اقدامات تهاجمی دیگر نشدند. بیشترین عوارض در بین زنان و افراد جوان تر از 55 سال بوده است در حالیکه در افراد بالای 55 سال میزان عوارض حتی کمتر بود و بخصوص در مقایسه با واکسن فایزر بطرز چشمگیری کمتر بوده است (32% در مقابل 71%).  باید توجه داشت که اظهار نظر در مورد ایمنی بخشی و یا عوارض واکسن در گروه های سنی بالای 55 و بخصوص زیر 18 سال امر دشواری است چون در اکثر کارآزمایی های بالینی، افراد این گروه های سنی یا لحاظ نشده اند و یا بسیار کمتر از حد اطمینان بخشی بوده است. فلذا برای ارزیابی اثر واکسن در سنین زیر 18 سال و بالای 55 سال باید منتظر نتایج واکسیناسیون عمومی در کشور های اجرا کننده بود. البته در فاز 3 کارآزمایی بالینی 10% دریافت کنندگان واکسن بالای 60 سال بودند ولی افراد جوان تر از 18 سال شرکت نداشته اند.

موارد منع مصرف و ملاحظات

این واکسن همانند مشابهات خود موارد منع مصرف محدودی دارد که وجود بیماری های جزیی، سرماخوردگی و امثالهم نمیتواند مانع تزریق باشد. ابتلای به بیماری کووید-19 نیز در صورتیکه در مرحله حاد بیماری نباشد باعث منع مصرف نیست هرچند NHS برای واکسن آسترازنکا که تکنولوژی مشابه اسپوتنیک را دارد، پیشنهاد میکند که بین 4 تا 8 هفنه بعد از فروکش کردن بیماری تزریق شود،  هرچند برخی فاصله یک هفته را کافی میدانند.

از جمله موارد منع مصرف میتوان به وجود بیماریهای جدی نورولوژیک حاد با علت ناشناحته، بیماری تب دار شدید با علت ناشناخته، بیماری حاد علامت دار کووید-19، نقص شدید سیستم ایمنی به هر دلیل اولیه یا ثانویه اشاره نمود.

کسانی که سابقه بیماری های همراه تب و تشنج Febrile Convulsion دارند بدانند که ممکن است در اثر تب ناشی از واکسن دچار آن شوند ولی این ممانعت از دریافت واکسن نمیکند. آنهایی که سابقه شوک آنافیلاکتیک با واکسن های مشابه داشته اند نباید از واکسن استفاده کنند اما صرفا داشتن سابقه حساسیت به سایر انواع واکسن و یا حساسیت غذایی، دارویی، نیش حشرات باعث منع تجویز هیچکدام از واکسن های کووید-19 و از جمله اسپوتنیک 5 نمیشود.

بیماریهای هماتولوژیک، شیمی درمانی و کسانی که داروهای سرکوبگر ایمنی دریافت میکنند با نظر پزشک خود میتوانند واکسن دریافت کنند. اگر بیمار مبتلا به بیماریهای شناخته شده نورولوژیک همانند عقب ماندگی های ذهنی، اسپینا بی فیدا، اختلال مغزی مادرزادی و یا آنسفالوپاتی پری ناتال ناشی از هاپوکسی ایسکمیک کماکان میتوانند واکسن کووید-19 را دریافت دارند. به همچنین گزارشات و مقالات علمی وجود دراد که تجویز واکسن در دوره بارداری و شیر دهی را منع نمیکنند و چه بسا تجویز نیز می نمایند. ضمنا اگر فردی به دوز اول واکسن حساسیت همانند کهیر نشان داد باید پس از دوز دوم در محیطی که امکانات احیا داشته باشد به مدت 30 دقیقه پس از دریافت دوز دوم مورد مراقبت قرار گیرد و سپس مرخص شود. معمولا هیچ واکسنی بصورت وریدی تزریق نمیشود و باید توجه داشت در افرادی که اختلال خونریزی دارند همانند هموفیلی باید واکسن بصورت اینترادرمال عمیق تزریق شود و از تزریق عضلانی پرهیز شود.

حاشیه های مثبت و منفی واکسن اسپوتنیک

واکسن اسپوتنیک 5 در اواخر تابستان 2020 در روسیه معرفی گردید و به سرعت مجوز مصرف در داخل این کشور را دریافت نمود و در حالیکه هنوز هیچ مستنداتی از فازهای 1 و 2 کارآزمایی های بالینی آن منتشر نشده بود و کارآزمایی فاز 3 نیز در جریان بوده است، رئیس جمهور روسیه این واکسن را معرفی و دستور مصرف داد که با عکس العمل خوبی در داخل و خارج روسیه مواجه نگردید و به دنبال آن اسپوتنیک 5 توسط محافل علمی جهان چندان جدی گرفته نشد و حتی در طی یک گزارش میدانی مقاومت هایی هم در داخل روسیه در بین مردم برای دریافت آن وجود داشت. اما از زمانی که مجله پزشکی بسیار معتبری همچون Lancet در فوریه 2021 نتایج فاز 3 کارآزمایی بالینی واکسن اسپوتنیک را که بر روی نزدیک به 15 هزار دریافت کننده واکسن و نزدیک به 5 هزار دریافت کننده پلاسبو  انجام شده بود منتشر نمود که حاکی از اثربخشی حدود 92 درصدی واکسن بود به انتشار رساند اسپوتنیک 5  باری دیگر مورد توجه محافل علمی و بخصوص بازار واکسن قرار گرفت. با احتساب این نتایج به لحاظ تئوریک واکسن اسپوتنیک سومین واکسن اثربخش برای پیشگیری از ابتلای به بیماری کووید-19 میباشد (شکل 11).

شکل 11 (مقایسه ایمنی بخشی واکسن های مختلف در مقابل ابتلا به بیماری کووید-19) 

البته باید دانست که ارزش واکسن تنها به میزان پیشگیری از ابتلا نیست بلکه قدرت آن برای جلوگیری از ایجاد اشکال شدید بیماری و یا بستری شدن و مرگ است که مورد توجه بالینی می باشد و خوشبختانه تمامی واکسنهای معتبر و از جمله اسپوتنیک 5 طبق گزارشات توانسته اند تا این لحظه در حد 100% از مرگ ناشی از کووید در بین دریافت کنندگان واکسن پیشگیری نمایند.

لازم به ذکر است که تابحال به جز این مقاله هنوز هیچ محفل و مرکز معتبری در سطح جهان به این واکسن مجوزرسمی  نداده است اما نهاد دارو و ملزومات پزشکی اروپا موسوم به European Medicines Association (EMA) در حال بررسی مستندات آن برای اظهار نظر میباشد و برخی کشورهای اروپایی از جمله مجارستان، چک، اسلواکی و ایتالیا به دلیل کمبود سایر واکسن های معروف همانند فایز و آکسفورد در حد محدود از اسپوتنیک 5 بطور اضطراری استفاده میکنند و در روزهای اخیر ایالت باواریای آلمان و آن طور که شنیده شده کشور فرانسه نیز پیش قراردادی را با آن امضا نموده اند که برای قطعی شدن قرارداد منتظر اعلام نتایج EMA میباشند. این نهاد تا حدی نگران عدم رعایت موازین اخلاق پزشکی در انجام کارآزمایی های بالینی بر روی پرسنل نظامی در مراحل تحقیقاتی واکسن میباشد که البته هنوز اظهارنظر قطعی ننموده است.

در مجموع تا بحال گزارشی از اتفاقات و عوارض شدید در مورد این واکسن از کشورهای مصرف کننده به دست نیامده هرچند از لحاظ تعداد تزریق شده در جهان، اسپوتنیک با واکسن های معروف فایزر و آکسفورد اختلاف معنی دار دارد و عقب تر است. با توجه به اینکه اکثر کشورهای مصرف کننده اسپوتنیک 5 از سبد واکسن استفاده میکنند و به این واکسن مجوز اضطراری داده اند شاید معقول باشد تا ضمن اعطای مجوز اضطراری آن را در سبد واکسناسیون ایران قرار داد، اما باید نهاد مسول واکسیناسیون اقدام به انجام پژوهش پرسپکتیو و مستقل بر روی آن نموده و تمامی تزریقات را رصد نماید. یکی از نکات مثبت اسپوتنیک 5 در بازار واکسن آن است که  عرضه کنندگان آن برای عدم تحویل پس از عقد قرارداد تا این لحظه مورد نقد و یا شکایت قرار نگرفتند.

References:

-Baraniuk C. Covid-19: What do we know about Sputnik V and other Russian vaccines? BMJ (2021) Mar 19;372:n743.

-Corum J and Zimmer C. How Gamaleya’s Vaccine Works? New York Times (2021) March 22.

-Gulland A. Sputnik vaccine: Is the Russian Covid jab safe? Greeted with scepticism in the summer, the Russian jab is now being considered for use by Germany and Franc.  The Telegraph (2021) 1 April 2021

-Jones I & Roy P. Sputnik V COVID-19 vaccine candidate appears safe and effective. Lancet (2021) Feb 20;397(10275):642-643. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00191-4. Epub 2021 Feb 2.

-Logunov DY et al. Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia. Lancet (2021) Feb 20;397 (10275):671-681. Epub 2021 Feb 2.

-Pagotto V et al. Active surveillance of the Sputnik V vaccine in health workers. MedRxiv (preprint) doi.org/10.1101/2021.02.03.21251071

 https://bnf.nice.org.uk/drug/covid-19-vaccine

https://b-s-h.org.uk/media/19195/haematology-covid-19-v10-vaccination-statement-231220.pdf